【摘要】探討清熱利濕中成藥寧泌泰膠囊在上尿路結(jié)石術(shù)后促進排石及并發(fā)癥治療方 面的效果。方法采用隨機平行對照研究。2016年10月至2018年3月于武漢市第一醫(yī)院、武漢市 第二醫(yī)院、武漢市第三醫(yī)院、武漢市普愛醫(yī)院納入上尿路結(jié)石外科治療術(shù)后有殘余結(jié)石的患者，按 1：3的比例隨機分為對照組和寧泌泰組。對照組按需給予抗菌藥物或雙氯芬酸鈉栓劑治療，寧泌泰 組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用寧泌泰膠囊(4粒／次，3次／d，口服)。觀察期限為自納入至滿12周止， 期間觀察殘余結(jié)石的排出時間、排凈時間、結(jié)石排凈率，并比較兩組術(shù)后并發(fā)癥如疼痛、感染的情況。 組間定量資料的比較采用成組設(shè)計的兩樣本比較的t檢驗，分類資料的比較采用X2檢驗。結(jié)果 共 納人符合標(biāo)準(zhǔn)的患者269例(武漢市第一醫(yī)院86例，武漢市第二醫(yī)院69例，武漢市第三醫(yī)院58例， 武漢市普愛醫(yī)院56例)，患者隨機分為對照組66例，寧泌泰組203例。寧泌泰組結(jié)石排出時間 [(4．5+0．4)d比(7．5-4-1．3)d，t=2．877，P=0．004]、jjF凈時間[(13．6±1．0)d比(25．6±3．8)d，￡= 4．252，P=0．000]均短于對照組。治療4周后，寧泌泰組結(jié)石排凈率高于對照組(91．6％比68．2％， X222．57，P=0．000)。治療12周后，對照組患者總有效率為89．4％，寧泌泰組總有效率為99．5％， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=17．65，P=0．000)。寧泌泰組鎮(zhèn)痛患者比例低于對照組(16．3％比30．3％， x26．212，P=0．013)，術(shù)后4周的尿常規(guī)白細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率高于對照組(88．2％比71．2％，X2_10．67，P= 0．001)。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論寧泌泰膠囊可促進術(shù)后殘余結(jié)石的排出，提高殘余 結(jié)石排凈率，有助于結(jié)石術(shù)后疼痛、感染等并發(fā)癥的預(yù)防和治療。
【關(guān)鍵詞】尿路結(jié)石癥；中草藥；手術(shù)后并發(fā)癥
以腎結(jié)石和輸尿管結(jié)石為代表的上尿路結(jié)石是 臨床常見的泌尿外科疾病。體外沖擊波碎石術(shù) (extraeorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)、輸尿 管鏡激光碎石術(shù)(ureteroseope lithotripsy，URL)、輸 尿管軟鏡激光碎石術(shù)(flexible ureteroscope lithotripsy，F(xiàn)URL)和經(jīng)皮‘腎鏡碎石術(shù)(pereutaneous nephrolithotomy，PCNL)是上尿路結(jié)石的常用治療方 法，但術(shù)后常見結(jié)石殘余。殘余結(jié)石發(fā)生率可能 與患者術(shù)前結(jié)石大小、數(shù)量、質(zhì)地等有關(guān)，鹿角形結(jié) 石和腎盞內(nèi)多發(fā)結(jié)石PCNL術(shù)后殘余結(jié)石發(fā)生率相 對更高。由于存在自身局限性，URL術(shù)中結(jié)石碎片 移位人’腎臟可導(dǎo)致殘余結(jié)石，而FURL亦存在一定 的操作死角，特別是腎盞狹窄合并下盞結(jié)石或1腎下 盞與腎盂夾角<90。時易殘留結(jié)石。另有研究結(jié) 果顯示，ESWL后殘余結(jié)石如未得到及時處理，殘余 結(jié)石會逐漸增大，其中21％～59％的患者5年內(nèi)需 要再次接受外科治療。因此，術(shù)后的殘余結(jié)石特 別是最大徑I>5 mm或有臨床癥狀者應(yīng)予積極處理。 泌尿系結(jié)石的治療應(yīng)重視結(jié)石防治體系的建立，不 應(yīng)忽略藥物療法，即藥物溶石、防石和排石]。清 熱解毒、利濕通淋類中成藥在結(jié)石術(shù)后的治療中有 一定效果。本臨床試驗中使用的藥物為寧泌泰膠 囊，其藥物組成包括四季紅、芙蓉葉、仙鶴草、大風(fēng) 藤、白茅根、連翹、三顆針等，功能主治為清熱解毒、 利濕通淋，用于濕熱蘊結(jié)所致的淋證。文獻報道，寧 泌泰膠囊對輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)后留置雙J管可 能引起的腰痛、血尿、尿頻等癥狀(雙J管綜合征) 有一定預(yù)防效果，而聯(lián)合坦索羅辛用于輸尿管結(jié) 石的保守治療，可提高結(jié)石排出率，縮短排石時 間。本研究旨在評價寧泌泰膠囊對上尿路結(jié)石 碎石術(shù)后殘余結(jié)石的促進排石作用及對術(shù)后感染、 疼痛等并發(fā)癥的治療作用，并評估治療的安全性。
資料與方法
一、研究對象
本試驗采用隨機、平行對照臨床試驗方法，于 2016年10月至2018年3月在武漢市第一醫(yī)院、武 漢市第二醫(yī)院、武漢市第三醫(yī)院、武漢市普愛醫(yī)院 4個中心納人上尿路結(jié)石外科治療術(shù)后有殘余結(jié)石 的患者。
1．納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～70歲，術(shù)前經(jīng)超聲、 腹部x線片或cT明確診斷的上尿路結(jié)石患者；(2) 采用ESWL、URL、FURL或PCNL取石，術(shù)后復(fù)查有 殘余結(jié)石(最大徑≥5 mill)；(3)碎石手術(shù)順利，無 輸尿管穿孔、黏膜剝脫、腎臟膀胱損傷、嚴(yán)重出血等 術(shù)中并發(fā)癥，碎石效果良好；(4)自愿參加本研究并 能積極配合復(fù)診、完成臨床觀察者。
2．排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠、嚴(yán)重糖尿病、。腎功能不 全；(2)輸尿管狹窄、下尿路梗阻；(3)2周內(nèi)服用儀， 受體阻滯劑、排石通淋作用中成藥等可能影響排石 療效評價的藥物；(4)未按規(guī)定用藥，無法判斷療 效，或資料不全，影響有效性和安全性判斷。所有符 合納人排除標(biāo)準(zhǔn)的患者按1：3的比例使用隨機數(shù)字 表隨機分為對照組和寧泌泰組。
3．脫落標(biāo)準(zhǔn)：對于已人選的受試者，在試驗過程 中出現(xiàn)下列情況之一時，研究者可決定其退出本試 驗：(1)治療中發(fā)現(xiàn)不符合納人標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo) 準(zhǔn)者；(2)受試者在試驗期間發(fā)生其他疾病而影響 療效和安全性評價者；(3)受試者不能耐受(但仍納 人安全性統(tǒng)計)；(4)自行停藥或合用其他治療藥物 等，導(dǎo)致影響療效評價者；(5)研究者認(rèn)為不宜繼續(xù) 試驗。受試者自行退出：(1)受試者不同意繼續(xù)參 加本研究(如有用藥，應(yīng)納人安全性統(tǒng)計)；(2) 失訪。
二、研究方法
1．治療方法：對照組給予抗菌藥物常規(guī)治療或 不用藥，寧泌泰組在對照組基礎(chǔ)上加用寧泌泰膠囊 (貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字： Z20025442；4彬次，3次／d，口服)于術(shù)后恢復(fù)飲食 即開始餐后服用，連續(xù)服藥至殘余結(jié)石排凈。如服 藥至12周結(jié)石仍未排凈則停止觀察，改用其他方式 進行治療。對于出現(xiàn)疼痛癥狀的患者．必要時可給 予雙氯芬酸鈉栓進行鎮(zhèn)痛治療。隨訪開始時行超聲 或x線片復(fù)查以了解殘余結(jié)石排出情況，最終殘余 結(jié)石排凈以cT平掃復(fù)查無殘余結(jié)石為準(zhǔn)，隨訪時 間為術(shù)后第3、7、14、28、56、84天，記錄鎮(zhèn)痛藥使用 劑量和疼痛視覺模擬評分(visual analogue score， VAS)，同時復(fù)查尿常規(guī)。當(dāng)患者殘余結(jié)石排凈、尿 常規(guī)相關(guān)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰時停止隨訪，而超過最長隨訪期 限時亦自動停止隨訪。
2．．療效指標(biāo)：(1)術(shù)后殘余結(jié)石排出情況：包括 結(jié)石排出時間、結(jié)石排凈時間、結(jié)石排凈率。術(shù)后隨 訪時復(fù)查超聲或x線片提示結(jié)石變少或消失視為 結(jié)石排出，記錄首次檢查提示殘余結(jié)石變少或開始 排出的時間為結(jié)石排出時間。超聲或X線片提示 結(jié)石消失，并經(jīng)CT確認(rèn)視為結(jié)石排凈，記錄檢查提 示結(jié)石消失的時間為結(jié)石排凈時問。(2)術(shù)后并發(fā) 癥：鎮(zhèn)痛藥使用劑量，鎮(zhèn)痛患者比例，尿常規(guī)白細(xì)胞 轉(zhuǎn)陰時間和轉(zhuǎn)陰率。
3．療效評價標(biāo)準(zhǔn)：(1)痊愈：治療后符合結(jié)石排 凈標(biāo)準(zhǔn)，且患者尿常規(guī)正常、VAS≤3分。(2)有效： 治療后符合結(jié)石排凈標(biāo)準(zhǔn)或殘余結(jié)石在臨床上認(rèn)為 是無意義的殘余結(jié)石碎片，且患者尿常規(guī)基本正常、 VAS≤3分或疼痛分級由重度降為中度，由中度降 為輕度。無臨床意義的殘余結(jié)石碎片指患者無癥狀 且結(jié)石最大徑≤4 mm，超聲或x線片提示該結(jié)石碎 片未引起梗阻。(3)無效：治療后結(jié)石未排凈，或患 者尿常規(guī)明顯異常，或VAS／>7分。
總有效率=(痊愈+有效)／總例數(shù)×100％
4．安全性評價：在隨訪時進行血、尿常規(guī)，肝、腎 功能，空腹血糖，心電圖等安全性指標(biāo)檢查，隨時記 錄不良反應(yīng)發(fā)生日期、程度及其處置方法、轉(zhuǎn)歸等， 并判斷其與藥物的關(guān)系。
三、統(tǒng)計學(xué)方法
應(yīng)用GraphPad Prism 5軟件對數(shù)據(jù)進行分析。 首先對兩組納人病例的人口學(xué)特征進行基線分析， 考察兩組的均衡性和可比性。然后再對兩組的有效 性指標(biāo)、安全性指標(biāo)進行比較。定量資料以表示，組間比較采用成組設(shè)計的兩樣本t檢驗；分類資 料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用x2檢驗。以 P<0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié) 果
一、一般資料
共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者269例，其中武漢市第 一醫(yī)院86例，武漢市第二醫(yī)院69例，武漢市第三醫(yī) 院58例，武漢市普愛醫(yī)院56例?；颊唠S機分為對 照組66例，寧泌泰組203例。對照組患者年齡 (53．7±1．4)歲，術(shù)后殘余結(jié)石最大徑(5．50+0．54) mm；寧泌泰組患者年齡(51．7±1．7)歲，術(shù)后殘余結(jié) 石最大徑(5．46±0．42)mm，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意 義。對照組治療方式包括URL(30例)、FURL (5例)、PCNL(19例)、ESWL(12例)，寧泌泰組治 療方式包括URL(110例)、FURL(9例)、PCNL (34例)、ESWL(50例)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (x26．237，P=0．101)。對照組殘余結(jié)石部位包括 腎(19例)，輸尿管中上段(18例)、輸尿管下段 (22例)、彌散(7例)，寧泌泰組殘余結(jié)石部位包括 腎(43例)、輸尿管中上段(44例)、輸尿管下段 (82例)、彌散(34例)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (x2=3．802，P=0．284)。
對兩組患者排出的結(jié)石進行成分分析．單一成 分者占62．3％，兩種成分者占33．7％，三種成分者 占4．0％。92．0％的患者結(jié)石中含有草酸鈣『一水草 酸鈣和(或)二水草酸鈣]，13．1％的患者結(jié)石中檢 出碳酸磷灰石，5．5％的患者含有碳酸鈣，而其他成 分如羥基磷灰石、無水尿酸、尿酸銨、磷酸銨鹽、二水 磷酸氫鈣等合計約占3．5％。
二、寧泌泰膠囊促進排石效果
治療后兩組患者均有殘余結(jié)石排出，寧泌泰組 結(jié)石{j}出時間[(4．5±0．4)d比(7．5±1．3)d，t= 2．877，P=0．004]、排凈時間[(13．6±1．0)d比 (25．6±3．8)d，t=4．252，P=0．000]均短于對照組。 治療4周后，寧泌泰組結(jié)石排凈率高于對照組 (91．6％比68．2％，∥=22．57，P=0．000)。治療 12周后，對照組患者總有效率為89．4％，寧泌泰組 總有效率為99．5％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2= 17．650，P=0．000)。兩組患者均未見明顯不良 反應(yīng)。
在上尿路不同部位，寧泌泰組患者的殘余結(jié)石 排出時間與對照組相當(dāng)，但殘余結(jié)石排凈時間縮短， 治療4周后殘余結(jié)石排凈率高于對照組(表1)。治療8周后，寧泌泰組1腎殘余結(jié)石患者排凈率達(dá) 95．3％，高于對照組的63．2％(X2=11．000，P= 0．001)。
三、寧泌泰膠囊治療結(jié)石術(shù)后并發(fā)癥的療效
寧泌泰組鎮(zhèn)痛患者比例低于對照組(16．3％比 30．3％，X26．212，P=0．013)。寧泌泰組患者鎮(zhèn)痛 藥使用劑量與對照組相當(dāng)。寧泌泰組腎殘余結(jié)石患 者鎮(zhèn)痛藥使用比例和劑量均低于對照組，但在輸尿 管殘余結(jié)石患者中，鎮(zhèn)痛患者比例及鎮(zhèn)痛藥用量兩 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。
寧泌泰組患者術(shù)后4周的尿常規(guī)白細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率 高于對照組(88．2％比71．2％，X2=10．67，P= 0．001)。按殘余結(jié)石不同部位來看，寧泌泰膠囊可 以縮短腎殘余結(jié)石、輸尿管上段殘余結(jié)石和輸尿管 中下段殘余結(jié)石患者的尿常規(guī)白細(xì)胞轉(zhuǎn)陰時間 (表2)。
討 論
隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提升，上尿路結(jié) 石的外科治療取得了長足的進步，一般情況下患者 可獲得較為滿意的碎石效果，但術(shù)后殘余結(jié)石的處 置及并發(fā)癥的治療等方面依然是臨床醫(yī)師關(guān)注的 重點。
早在兩千余年前，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻中就有關(guān) 于結(jié)石病的記載，且認(rèn)為本病多屬濕熱與砂石互結(jié)，阻于水道，通降失利，瘀結(jié)不散所致。寧泌泰膠 囊是治療濕熱蘊結(jié)所致淋證的經(jīng)典苗藥，而石淋是 淋證的基本證型之一．屬于寧泌泰膠囊的適應(yīng)證。 另外，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中關(guān)于石淋的治療主張以清熱 利濕、通淋排石為主，而寧泌泰膠囊具有清熱解毒、 利濕通淋的功效，因此，本研究旨在探討寧泌泰膠囊 在促進上尿路結(jié)石碎石術(shù)后殘余結(jié)石排出方面的潛 在治療作用和臨床意義。本研究中人組患者結(jié)石術(shù) 后的殘余結(jié)石最大徑為5．5 mm左右，組問無統(tǒng)計 學(xué)差異，排除了殘余結(jié)石大小對排石療效的影響。 對于上尿路結(jié)石微創(chuàng)治療后有殘余結(jié)石的患者，口 服寧泌泰膠囊治療可以縮短殘余結(jié)石的排出時間與 排凈時間，連續(xù)治療4周可提高殘余結(jié)石的排出率， 本研究中寧泌泰組4周殘余結(jié)石排出率超過90％。
殘余結(jié)石部位是影響排石療效的另一個重要因 素，對于上尿路不同部位，包括腎、輸尿管上段和輸 尿管下段的殘余結(jié)石，寧泌泰膠囊均可縮短殘余結(jié) 石排凈時間，并且提高4周殘余結(jié)石排凈率。本研 究中，不同部位的輸尿管殘余結(jié)石患者使用寧泌泰 膠囊治療4周后，其殘余結(jié)石排凈率均超過90％。 而對于相對難以排出的腎殘余結(jié)石患者，當(dāng)治療周 期延長至8周時，其殘余結(jié)石排凈率也超過90％。 此前研究結(jié)果顯示，寧泌泰膠囊組方中四季紅、白茅 根、連翹等成分具有利尿、通淋，以及降低輸尿管阻 力的作用。因此，我們推測寧泌泰膠囊的促進排石作用機制可能是通過利尿增加殘余結(jié)石上方的 壓力，并降低殘余結(jié)石下方輸尿管壁段阻力以促進 殘余結(jié)石的排出。
多靶點、多途徑是復(fù)方中成藥的治療特點。有 文獻報道，寧泌泰膠囊具有抗炎作用，可顯著抑制角 叉菜膠導(dǎo)致的小鼠足腫脹及巴豆油所致的小鼠耳腫 脹。另有報道，寧泌泰膠囊具有一定的抗菌作 用，它可顯著抑制金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 的增殖。此外，有研究結(jié)果顯示，寧泌泰膠囊 具有鎮(zhèn)痛作用，它可減少冰醋酸所致小鼠扭體的次 數(shù)，并提高小鼠對熱刺激的痛覺閾值。而在一項 針對慢性前列腺炎患者臨床療效的研究中，研究者 發(fā)現(xiàn)寧泌泰膠囊可降低慢性前列腺炎患者的疼痛評 分，并獲得良好療效。而諸多研究結(jié)果證實，寧 泌泰膠囊組方中白茅根、芙蓉葉、仙鶴草等草藥成分 具有顯著的抗炎、抗菌和鎮(zhèn)痛作用，推測其與 上尿路結(jié)石術(shù)后炎癥、感染、疼痛等并發(fā)癥的預(yù)防和 治療密切相關(guān)。在本研究中，相較于對照組，寧泌泰 組在上尿路結(jié)石術(shù)后并發(fā)癥治療方面具有明顯的優(yōu) 勢，寧泌泰膠囊可降低術(shù)后因疼痛而使用鎮(zhèn)痛藥的 患者比例，提高患者的尿常規(guī)白細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率，并縮短 尿白細(xì)胞轉(zhuǎn)陰時間，且無明顯不良反應(yīng)。
綜上所述，寧泌泰膠囊在治療上尿路結(jié)石術(shù)后 殘余結(jié)石方面具有獨特的優(yōu)勢，它可促進術(shù)后殘余 結(jié)石的排出，提高殘余結(jié)石排凈率從而降低結(jié)石復(fù) 發(fā)的概率，同時有助于結(jié)石術(shù)后疼痛、炎癥、感染等 并發(fā)癥的預(yù)防和治療。
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