摘要目的：研究復(fù)方鱉甲軟肝片對慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者肝功能及炎性因子的影響。方法：選取我院１４８例慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者，按照數(shù)表法隨機分為觀察組（７４例）與對照組（７４例）。對照組給予恩替卡韋片治療，觀察組則在對照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方鱉甲軟肝片治療。比較兩組中醫(yī)證候積分、肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)以及炎癥因子水平變化情況。結(jié)果：治療后３個月、治療后６個月以及治療后１２個月觀察組中醫(yī)證候積分均明顯低于對照組（P＜０．０５）。治療１２個月，觀察組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及堿性磷酸酶（ALP）均明顯低于對照組；層粘連蛋白（LN），透明質(zhì)酸（HA），Ⅲ型前膠原（PⅢP）以及Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ‐C）水平均明顯低于對照組；血清白細(xì)胞介素‐６（IL‐６）以及腫瘤壞死因子‐α（TNF‐α）水平分別均明顯低于對照組（均P＜０．０５）。結(jié)論：復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者可顯著緩解臨床癥狀，同時改善肝功能，抑制肝纖維化，且能有效減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。
主題詞：乙型肝炎／中西醫(yī)結(jié)合療法，瘀血阻絡(luò)證，復(fù)方鱉甲軟肝片
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎，是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病。相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，全世界范圍內(nèi)約有２０億人有過乙肝肝炎病毒感染史，其中１７．５％為慢性乙型肝炎病毒感染者，如不予以及時有效的治療，其中約有２５％～４０％的患者將死于乙型肝炎病毒相關(guān)的肝硬化、肝癌等疾病。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國大約有９０００萬乙肝病毒攜帶者，占到７％左右，其中慢性乙肝患者２８００萬，慢性乙肝發(fā)病率約為２％，不同地區(qū)各有差異，而每年在乙肝患者中有２％～３％發(fā)生癌變。乙型肝炎不易根治且易反復(fù)，給患者帶來很大的身心痛苦，而且家屬也存在較嚴(yán)重的心理應(yīng)激，擔(dān)心自己及其他家庭成員被傳染，并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量情況。目前，西醫(yī)針對慢性乙型肝炎患者主要采用抗病毒藥物治療，主要包括拉米夫定、阿德福韋酯以及恩替卡韋等，但上述藥物長期治療效果并不十分理想，且藥物毒性較大，藥價昂貴給慢性乙型肝炎的治療帶來不利。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對于乙型肝炎也有著較為深入的認(rèn)識，近年來的相關(guān)研究表明，中醫(yī)藥治療乙型肝炎具有較好的效果。復(fù)方鱉甲軟肝片具有化瘀解毒、益氣養(yǎng)血、軟堅散結(jié)的功效，對緩解慢性乙型肝炎肝纖維化，提高肝功能有很好的效果。鑒于此，本文通過研究復(fù)方鱉甲軟肝片對慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者肝功能及炎性因子的影響，以期為臨床用藥提供依據(jù)。
資料和方法
１一般資料選取我院于２０１５年６月至２０１６年６月收治的１４８例慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證患者為研究對象。以隨機數(shù)字表法分為觀察組（７４例）與對照組（７４例）。觀察組：男性３９例，女性３５例；年齡１９～５９歲，平均年齡（３８．７２±３．２７）歲；病程２～１４年，平均病程（５．３１±１．３４）年；根據(jù)Chils‐Pugh分級A級２７例，B級４７例。對照組：男性４２例，女性３２例；年齡２０～６０歲，平均年齡（３８．９４±３．３２）歲；病程３～１４年，平均病程（５．４５±１．３２）年；根據(jù)Chils‐Pugh分級A級２５例，B級４９例。兩組性別、年齡、病程與Chils‐Pugh分級比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞０．０５），存在可比性。兩組患者均簽署知情同意書，我院倫理委員會已批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合２０１５年《慢性乙型肝炎防治指南》中所制定的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均經(jīng)中醫(yī)診斷確診為瘀血阻絡(luò)證；年齡在１８～６０歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有免疫性肝病、嗜肝病毒以及代謝性肝病者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；治療過程中服用其他抗病毒藥物或抗肝纖維化藥物者；失訪者；未根據(jù)本研究治療方案用藥者。
２治療方法對照組：給予恩替卡韋片（國藥準(zhǔn)字：H２００５２２３７）治療，使用劑量為０．５mg，口服，１次／d。觀察組：患者入院后根據(jù)八綱辨證，確定為瘀血阻絡(luò)證，在對照組的基礎(chǔ)上口服復(fù)方鱉甲軟肝片（國藥準(zhǔn)字Z１９９９１０１１）治療，主要成分包括制鱉甲、紫河車、三七、黨參、莪術(shù)、當(dāng)歸、赤芍、板藍根、黃芪、連翹、冬蟲夏草。使用劑量為２．０g／次，３次／d。治療周期均為１２個月。
３療效評價標(biāo)準(zhǔn)比較兩組治療前、治療１２個月后中醫(yī)證候積分、肝功能、肝纖維化指標(biāo)以及炎癥因子水平變化情況。其中，中醫(yī)證候積分評分標(biāo)準(zhǔn)如下：主要包括疼痛、乏力、惡心嘔吐、食欲以及口干而苦等多個項目，每個項目評分０～３分，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。肝功能指標(biāo)主要包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及堿性磷酸酶（ALP），采用日立５１００s全自動生物化學(xué)分析儀及其胚胎試劑進行檢測。肝纖維化指標(biāo)包括層黏連蛋白（LN），透明質(zhì)酸（HA），Ⅲ型前膠原（PⅢP）以及Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ‐C），采用放射免疫法進行檢測，試劑盒購自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所。炎癥指標(biāo)主要包括白細(xì)胞介素‐６（IL‐６）以及腫瘤壞死因子‐α（TNF‐α），采用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法檢測，具體操作嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書進行。
４統(tǒng)計學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS２１．０統(tǒng)計學(xué)軟件檢測，中醫(yī)證候積分等計量資料以（-x±s）表示，進行t檢驗。計數(shù)資料以例（％）表示，進行χ２檢驗。P＜０．０５記作差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié)果
１兩組患者治療前、治療后中醫(yī)證候積分比較兩組治療后３個月、６個月及１２個月中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜０．０５），見表１。
討論
乙型肝炎主要是由乙型肝炎病毒感染所致，主要通過血液傳播，由于受病毒種類、環(huán)境以及自身狀況等因素的影響，該病患者臨床表現(xiàn)存在較大的差異，其中部分患者會發(fā)展為肝硬化，臨床治療較為困難。我國乙肝感染率高達７％左右，大約每１４個人中有１人是乙肝病毒攜帶者，約９０％的肝癌與乙肝有著密切關(guān)系，乙肝患者癌變風(fēng)險是常人的１００～１５０倍，且男性高于女性。隨著我國城市化進度加快，農(nóng)村人口流入到城市中增多，其衛(wèi)生保健意識相對較低，加上居住環(huán)境相對擁擠，乙肝防治管理較困難，從而傳播的風(fēng)險較高，乙型肝炎的發(fā)病率也隨之增高。傳統(tǒng)中醫(yī)并無慢性乙型肝炎之病名，但其認(rèn)為乙肝屬于“肝積”、“黃疽”、“鼓脹”及“脅痛”等范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為慢性乙型肝炎是由于機體正氣不足，濕熱邪毒入侵體內(nèi)，當(dāng)情志不暢、外感風(fēng)邪、飲食不潔、疲勞倦怠等誘發(fā)本病。外邪侵?jǐn)_是慢性乙肝發(fā)病的外因，而臟腑功能失調(diào)是其發(fā)病的內(nèi)因，導(dǎo)致患者出現(xiàn)納少厭油、口苦、脈濡滑、惡心嘔吐、大便溏泄或便秘等癥狀，其主要病機在于淤和阻，即患者久病因氣血失調(diào)，導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)，影響肝臟正常疏泄功能，最終發(fā)展為肝硬化。因此筆者認(rèn)為治療上主張活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、化瘀解毒為主。
TNF‐α是機體最核心、產(chǎn)生最早的炎癥介質(zhì)，可啟動和觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并引起級聯(lián)反應(yīng)。IL‐６是一種急性期反應(yīng)淋巴細(xì)胞因子，是白介素家族中重要成員之一，IL‐６會誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附聚集來促進炎癥，在機體起多樣性作用。慢性乙肝患者的病毒持續(xù)復(fù)制及免疫功能紊亂，導(dǎo)致其IL‐６、TNF‐α處于高表達狀態(tài)時，會參與針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，促進肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，并介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，加重對肝功能的損害，使致肝組織發(fā)生壞死和纖維化，從而肝臟炎癥持續(xù)，患者病情加重。
復(fù)方鱉甲軟肝片具有軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)血以及化瘀解毒的功效，是治療慢性乙型肝炎的良藥。本研究兩組患者均給予抗病毒治療，觀察組同時給予復(fù)方鱉甲軟膠囊治療，結(jié)果顯示，治療后３個月、治療后６個月以及治療后１２個月觀察組中醫(yī)證候積分均明顯低于對照組，這表明了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證可顯著緩解患者臨床癥狀。替諾福韋脂作為一種核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性具有很強的抑制作用，替諾福韋脂作為是目前臨床上治療慢性乙型肝炎的主要藥物之一。邵輝等的報道中，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋片治療乙肝后肝硬化的有效率可達９０．０％，與本研究結(jié)果基本相符。這主要與復(fù)方鱉甲軟膠囊的藥理成分有關(guān)。復(fù)方鱉甲軟膠囊的成分有鱉甲、莪術(shù)、紫河車、黃芪、當(dāng)歸、三七以及冬蟲夏草等，其中鱉甲具有滋陰潛陽，散結(jié)軟堅的功效；紫河車具有益氣養(yǎng)血及抗感染作用；黃芪具有增強機體免疫功能及保肝的作用；莪術(shù)具有破血消積，活血止痛的功效；當(dāng)歸具有補血養(yǎng)血的功效；三七則起到活血化瘀，疏經(jīng)通絡(luò)的作用；冬蟲夏草可增強巨噬細(xì)胞吞噬功能，從而增強機體的免疫力，并具有較強的促肝細(xì)胞修復(fù)作用。以上藥物共同起到調(diào)節(jié)陰陽平衡，清除病毒，抑制肝臟慢性炎癥，抗纖維化的作用。此外，治療后觀察組AST、ALT、ALP水平均比對照組低，這說明了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證可顯著改善患者肝功能。筆者認(rèn)為可能與復(fù)方鱉甲軟肝片對病毒的復(fù)制產(chǎn)生一定的抑制作用，同時有效促使受損的肝組織修復(fù)，增加肝血流量，從而有效調(diào)節(jié)肝局部微循環(huán)，減輕肝細(xì)胞變性壞死，保護損傷肝細(xì)胞并促使肝細(xì)胞再生有關(guān)。另外，治療后觀察組LN、HA、PⅢP、Ⅳ‐C水平均明顯低于對照組，這符合李莎莎等的研究報道，提示了復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證可有效抑制患者肝纖維化。究其原因，復(fù)方鱉甲軟肝片可對肝臟星狀細(xì)胞活化產(chǎn)生抑制，并有效阻斷早期肝纖維化，同時對貯脂細(xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用，從而有效降低膠原蛋白的合成，促進肝纖維化溶解、吸收。本研究結(jié)果表明治療后觀察組血清IL‐６、TNF‐α水平比對照組低，這表明了復(fù)方鱉甲軟肝片可有效減輕患者炎癥反應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)證實，鱉甲具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，而冬蟲夏草具有較強的生物活血功能，從而有效增強患者機體免疫功能，減輕干細(xì)胞損傷。而替諾福韋脂能夠有效清除HBV病毒，提高患者自身的免疫力及免疫應(yīng)答，能夠有效的抑制慢性乙型肝炎病情發(fā)展，提高HBV‐DNA轉(zhuǎn)陰率，兩者聯(lián)合用藥協(xié)調(diào)作用下，可降低IL‐６、TNF‐α的分泌量，從而減輕肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。
綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎瘀血阻絡(luò)證型患者可顯著緩解臨床癥狀，同時改善肝功能，抑制肝纖維化，且能有效減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，為
慢性乙肝抗病毒治療提供新思路。
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